Krakowska Akademia Neurologii Sp. z o. o.
Centrum Neurologii Klinicznej
ul. Ariańska 7/3
31-505 Kraków

• Wprowadzenie

Zaburzenia pamięci i innych funkcji mózgu odpowiedzianych za kontakt z otoczeniem, zwanych funkcjami poznawczymi, występują znacznie częściej u osób starszych niż u młodszych, a ich obecność i nasilenie rośnie wraz z wiekiem. Niewielkie zaburzenia pamięci czy radzenia sobie z trudnymi sytuacjami są typowe dla wieku podeszłego i mogą wynikać z naturalnego starzenia się mózgu. Zaburzenia pamięci i innych funkcji poznawczych związane z wiekiem nie powodują jednak istotnych ograniczeń w codziennym życiu. Osoba z tymi zaburzeniami ma pewne trudności, ale pozostaje zdolna do samodzielnego życia, wymaga jedynie niewielkiego wsparcia. Zaburzenia funkcji poznawczych, których stopień nasilenia powoduje istotne ograniczenia w życiu społecznym i radzeniem sobie z codziennymi aktywnościami, zwane otępieniem czy demencją, są zawsze wywołane chorobą mózgu. Obecnie nie rozpoznaje się już otępienia starczego. Starzejący się, ale zdrowy mózg nie powoduje zaburzeń, które spełniają kryteria otępienia.
Najczęstszą przyczyną otępienia jest choroba Alzheimera. Ocenia się, że jest ona odpowiedzialna za ponad 50% przypadków otępienia u osób starszych. Powodem otępienia mogą być także choroby naczyniowe mózgu prowadzące do jego niedokrwienia oraz wiele innych chorób, najczęściej zwyrodnieniowych, np. zwyrodnienie czołowo-skroniowe czy otępienie z ciałami Lewy’ego. W rzadkich przypadkach za narastające zaburzenia funkcji poznawczych odpowiadają także inne, potencjalnie terapeutyczne choroby, takie jak nowotwory układu nerwowego, przewlekłe zapalenia czy wodogłowie normotensyjne. Każda osoba, u której pojawiają się zaburzenia pamięci i innych funkcji poznawczych powinna więc być odpowiednio zbadana (zdiagnozowana) by wykryć choroby, które mogą być skutecznie leczone.
Choroba Alzheimera jest też częstą przyczyną niewielkich zaburzeń pamięci i innych funkcji poznawczych, które nie powodują widocznych trudności w życiu społecznym, a więc nie spełniają kryteriów rozpoznania otępienia. Jak często się to zdarza, tego dokładnie nie wiadomo, bo osoby mające takie zaburzenia rzadko zgłaszają się do lekarza. Jeszcze do niedawna odróżnienie zaburzeń pamięci i innych funkcji poznawczych wywołanych wiekiem od choroby Alzheimera czy innych chorób mózgu powodujących takie zaburzenia, nie było w ogóle możliwe. Nie da się bowiem odróżnić tych stanów (zaburzenia wywołane procesem starzenia się mózgu vs zaburzenia wywołane choroba mózgu) na podstawie pojedynczych i łatwych do zdefiniowania objawów. Ich odróżnienie wymaga dokładnego badania neuropsychologicznego z wykorzystaniem specjalnych testów oraz badania neuroobrazowego z wykorzystaniem techniki pozytronowej tomografii emisyjnej lub badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność białek biorących udział w mechanizmie powstawania choroby (patrz – przyczyny).

 

• Przyczyny

Choroba Alzheimera jest chorobą zwyrodnieniową mózgu prowadzącą do upośledzenia funkcji, a następnie do śmierci komórek nerwowych (neuronów). Proces stopniowego zaniku aktywności i śmierci komórek nerwowych zaczyna się w niektórych, ale stosunkowo szybko i stopniowo rozszerza się na większość struktur mózgu, oszczędzając tylko nieliczne. Śmierć komórek prowadzi do stopniowego symetrycznego zaniku mózgu najbardziej widocznego w przyśrodkowej części płata skroniowego mózgu. Przyczyna przedwczesnej śmierci komórek w chorobie Alzheimera nie jest dokładnie poznana; uważa się, że tych przyczyn może być wiele, zarówno genetycznych, jak i środowiskowych. Przypadki dziedziczenia choroby Alzheimera i niektóre mutacje, które to powodują, są znane, ale dotyczy to tylko około 10-15% chorych. W pozostałych przypadkach choroba występuje w sposób sporadyczny (nie dziedziczy się), co jednak nie wyklucza udziału różnic genetycznych (tzw. polimorfizmów) w jej powstawaniu, jako tzw. genetycznych czynników ryzyka choroby. Takim czynnikiem o największym znanym obecnie znaczeniu jest polimorfizmu genu apolipoproteiny E, białka mającego liczne funkcje w mózgu i poza nim. Osoby posiadające określony wariant tego genu zagrożone są wielokrotnie bardziej niż posiadające inne jego warianty.
Według obecnie powszechnie przyjętej teorii powstanie choroby Alzheimera wiąże się z odkładaniem w mózgu nieprawidłowych białek, mających zmienioną patologicznie strukturę przestrzenną. Najlepiej poznane w tym zakresie są: białko (peptyd) zwane amyloidem beta (β-amyloid) oraz białko tau (białko τ). Gromadzą się one nadmiernie w mózgu, zarówno w komórkach nerwowych (β-amyloid, białko τ), jak i w przestrzeni międzykomórkowej (β-amyloid), ponieważ zmiana ich budowy przestrzennej uniemożliwia działanie odpowiednich enzymów i rozpad na mniejsze struktury, które mogą być z mózgu usunięte.

 

• Objawy

Najbardziej charakterystycznym objawem choroby Alzheimera jest stopniowo narastające upośledzenie pamięci świeżej. Chorzy stosunkowo dobrze pamiętają wydarzenia nawet z odległej przeszłości, ale zapominają o wydarzeniach sprzed kilku minut, godzin czy dni. Z tego powodu mają trudności z uczeniem się, przystosowaniem do nowego otoczenia czy z wykonywaniem trudniejszych, a przede wszystkim złożonych zadań.
Oprócz zaburzeń pamięci występują także zaburzenia orientacji, na początku zwykle przestrzennej i czasowej, a następnie dotyczącej osób. Chorzy mają poczucie zagubienia, nie potrafią znaleźć drogi powrotnej do domu w obcej sobie dzielnicy miasta, a potem tracą także orientację w dobrze znanym wcześniej miejscach, np. w pobliżu miejsca zamieszkania. Początkowo mają trudności z przypomnieniem sobie dzisiejszej daty czy dnia tygodnia, potem przestają identyfikować porę dnia czy roku. Wcześnie pojawiają się kłopoty z identyfikacją znanych sobie wcześniej osób: chorzy nie pamiętają ich nazwiska i okoliczności poznania. Dopiero potem zaczynają mieć trudności z identyfikacją członków rodziny. Wielu chorych ma skłonność do nieujawniania swojej niewiedzy, na przykład w stosunku do rozmówcy i prowadzi z nim rozmowę używając ogólników czy potakując.
Zaburzenia pamięci i orientacji zwykle prowadzi do zaburzeń myślenia o osądu. Chorzy zaczynają popełniać znacznie więcej błędów w swoim codziennym postępowaniu i myśleniu. Może to powodować podatność na oszustwa i podejmowanie pochopnych lub niekorzystnych dla siebie decyzji, np. finansowych.
Innym stosunkowo częstym objawem choroby Alzheimera są zaburzenia planowania i wykonywania złożonych czynności, np. w przygotowaniu i realizacji spotkań towarzyskich czy dalszych podróży. Z tego powodu najczęściej wycofują się z takich przedsięwzięć, które wcześniej dawały im wiele satysfakcji.
Oprócz typowych zaburzeń poznawczych u wszystkich chorych pojawiają się także zaburzenia w obszarze nastroju, emocji i zachowania. Wystąpienie zaburzeń funkcji poznawczych często poprzedza, nawet na kilka lat wcześniej, pojawienie się obniżenia nastroju i innych objawów depresji. Zaburzenia emocjonalne, takie jak lek i depresja, w różnym stopniu nasilenia towarzyszą chorym na wszystkich etapach rozwijającej się choroby. Stosunkowo wcześnie pojawia się też nadmierna drażliwość i wybuchowość, która może objawić się nawet zachowaniami agresywnymi. Niepokój i brak orientacji prowadzą do nieprawidłowego zachowania zwanego wędrowaniem. Zmienione emocje i zachowanie powodują, że zmienia się osobowość, ujawniają się niekorzystne cechy charakteru lub osobowość ulega radykalnej zmianie.

 

• Możliwości rozpoznawania

Do niedawna rozpoznanie choroby było możliwe dopiero gdy narastające zaburzenia pamięci i innych funkcji poznawczych osiągnęły stadium otępienia (demencji), czyli powodowały znaczące zaburzenia funkcjonowania społecznego, w tym zawodowego, i stanowiły znaczące pogorszenie w porównaniu z poprzednim poziomem funkcjonowania. Obecnie rozpoznanie jest już możliwe na znacznie wcześniejszym etapie choroby poprzez ocenę tzw. biomarkerów choroby i dokładniejszą ocenę neuropsychologiczną.
Najbardziej znane i najczęściej stosowane biomarkery choroby Alzheimera wiążą się z β-amyloidem, białkiem odgrywającym, jak się obecnie uważa, główną rolę w wywoływaniu choroby. Są to:
- zwiększone gromadzenie β-amyloidu w mózgu chorych uwidocznione w badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET);
- zmniejszenie stężenia β-amyloidu składającego się z 42 aminokwasów (Aβ-42) oraz zwiększenie stężenia białka τ w płynie mózgowo-rdzeniowym pobranym od pacjenta poprzez nakłucie lędźwiowe.
Oba wymienione wyżej biomarkery choroby są stosunkowo czułe (95%) i swoiste (90%), ale ich wykonanie wiąże się z wieloma trudnościami i wymaga odpowiedniego doświadczenia. Wykonywanie tych badań w Polsce jest już możliwe w niektórych ośrodkach, głównie uniwersyteckich. Badanie PET, ze względu na konieczność szybkiego sprowadzania z zagranicy specyficznego, izotopowego znacznika β-amyloidu, którego okres połowiczego rozpadu jest bardzo krótki, jest jednak bardzo drogie. Badanie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie tańsze, ale wiąże się z koniecznością nakłucia lędźwiowego i może być wykonywane jedynie w nielicznych dobrze do tego przygotowanych ośrodkach. Nakłucie lędźwiowe wykonane odpowiednią igłą, przez doświadczonego w tym względzie lekarza i zgodnie z określoną procedurą nie stanowi żadnego realnego zagrożenia dla chorego i zwykle nie powoduje żadnych istotnych dolegliwości poza krótkim bólem w chwili ukłucia. Dosyć częste obawy przed nakłuciem lędźwiowym są najczęściej wywołane mitem jego szkodliwości wynikającym z wcześniejszego (przed wprowadzeniem neuroobrazowania: tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny) wykonywania takiego nakłucia u wszystkich osób z ciężkimi chorobami układu nerwowego. Występujące u części z tych osób naturalne pogorszenie było subiektywnie łączone z nakłuciem. Obecnie nakłucie lędźwiowe wykonuje się już tylko po badaniu neuroobrazowym, co w praktyce eliminuje możliwość nieoczekiwanego pogorszenia dotychczas nieznanej choroby.

 

• Możliwości leczenia

o    Leczenie objawowe poprawiające pamięć i ogólne funkcjonowanie poznawcze (intelektualne)
Jak dotychczas, udowodnioną skuteczność w chorobie Alzheimera mają tylko trzy leki (donepezil, rywastymina i memantyna) występujące na polskim rynku farmaceutycznym pod różnymi nazwami handlowymi. Leki stosowane są już od kilkunastu lat, a ich skuteczność jest niestety umiarkowana, daleka od oczekiwań chorych, ich opiekunów i lekarzy. Leki te nie pomagają we wczesnym okresie choroby, zanim rozwinie się otępienie, ani nie powstrzymują postępu choroby. Inne często stosowane jako poprawiające pamięć leki, takie jak piracetam, miłorząb (gingko biloba) czy pentoksyfilina, występujące też pod wieloma różnymi nazwami handlowymi, nie wykazują żadnej istotnej skuteczności w chorobie Alzheimera, a ich skuteczność w zaburzeniach pamięci wywołanych innymi chorobami nie została udokumentowana.

o    Leczenie objawowe redukujące inne towarzyszące zaburzenia psychiczne (obniżenie nastroju, lęk, zaburzenia zachowania, halucynacje, omamy itp.)
Skuteczność objawowego leczenia innych niż kłopoty z pamięcią zaburzeń psychicznych jest w zasadzie dobra. Leki przeciw lękowe, przeciwdepresyjne i antypsychotyczne pozwalają na wyraźne złagodzenie tych dolegliwości i powinny być stosowane zgodnie ze wskazaniami.

o    Leczenie przyczynowe
Nagromadzona w ostatnich latach wiedza o przyczynach choroby Alzheimera jest obecnie powodem podejmowania wielu różnych prób eksperymentalnego leczenia przyczynowego tej choroby pozwalającego na spowolnienie lub nawet zatrzymanie na jakiś czas odpowiedzialnego za chorobę procesu patologicznego w mózgu. Pozytywne wyniki badań klinicznych pierwszej i drugiej fazy, wykazujące ich bezpieczeństwo i prawdopodobną skuteczność, zachęciły wielu producentów leków (firm farmaceutycznych) do organizacji badań klinicznych III fazy. Takie badania, najczęściej międzynarodowe i zaaprobowane przez odpowiednie organy rejestracji leków, takie jak amerykańska Food and Drug Administration czy europejska  European Medicines Agency, toczą się już od niedawna w wielu krajach, w tym także w Polsce. Niektóre z nich, na etapie rozwiniętego już otępienia, okazały się nieskuteczne. Uzasadnione nadzieje mają jednak terapie rozpoczynające się wcześniej, zanim otępienie staje się już widoczne dla otoczenia pacjenta. Jak dotąd istnieje kilka kierunków przyczynowego leczenia choroby, wśród których wymienić można:
- przeciwciała skierowane przeciwko β-amyloidowi, którego gromadzenie się w neuronach i przestrzeni zewnątrzkomórkowej mózgu uważane jest za ważny etap patomechanizmu choroby Alzheimera: aducanumab (firma farmaceutyczna Biogen), solanezumab (firma farmaceutyczna Eli Lilly);
- inhibitory enzymów, które uwalniają β-amyloid z większej cząsteczki białka prekursorowego: AZD3293 (firma farmaceutyczna Eli Lilly);
-  inhibitory enzymów biorących udział w różnych procesach zapalnych czy aktywizujących fosforylacje i inne zmiany prowadzące do narastania procesu zwyrodnieniowego: masitinib (firma farmaceutyczna AB Science)

 

• Kiedy można, a kiedy trzeba podejrzewać chorobę Alzheimera?

Chorobę można podejrzewać u osób po 60. roku życia, które zaczynają mieć narastające zaburzenia pamięci świeżej (dotyczącej wydarzeń sprzed kilku minut, godzin czy dni) i coraz gorzej sobie radzą z czynnościami, które dotychczas nie sprawiały im większego kłopotu. Powtarzające się przypadki gubienia przedmiotów, zapominania o umówionych spotkaniach czy treści niedawno odbytych rozmów lub przeczytanych tekstów, mogą, chociaż nie muszą, być pierwszymi objawami choroby Alzheimera. Może być to wyraz problemów z koncentracją i nieco gorszym funkcjonowaniem naturalnie starzejącego się mózgu. W takim przypadku bardzo pomocne są wskazówki i podpowiedzi prowadzające do przypomnienia sobie zapomnianych faktów czy treści. W przypadku choroby Alzheimera wskazówki i podpowiedzi na niewiele się zdają.

Pierwszymi objawami choroby Alzheimera może być także:
- wzmożona drażliwość;
- obniżenie nastroju i wyraźne zmniejszenie dotychczas aktywności i inicjatywy;
- zmniejszenie liczby kontaktów towarzyskich, zmniejszona aktywność w czasie tych kontaktów;
- wycofywanie się z trudniejszych zadań i przedsięwzięć, np. wyjazdów zagranicznych, ale także rezygnacja z hobby, czy ulubionych zajęć;
- zubożenie języka: znacznie krótsze niż dotychczas wypowiedzi, trudności w znalezieniu właściwego słowa powodujący opisowy

Chorobę trzeba podejrzewać, jeśli:
- znacząco pogarsza się jakość wykonywanej pracy zawodowej: czas wykonywania zadań znacznie się wydłuża, zwiększa się liczba popełnianych błędów, narastają zaległości w realizacji zadań, powtarzają się przypadki zapominania o terminowych i ważnych zadaniach;
-  pogarsza się jakość wykonywanej pracy domowej, np. posiłki przygotowywane przez cenioną dotychczas gospodynię domową stają się niesmaczne, w dotychczas dobrze sprzątanym domu pojawia się łatwo zauważalny brud i nieład;
- pogarsza się kontakt (słowny, telefoniczny), który dotychczas był na satysfakcjonującym poziomie, co może się wyrazić skróceniem rozmowy do prostych komunikatów, zubożeniem słownika, zastępowaniem prostych nazw ich opisowym przedstawieniem, liczniejszymi agramatyzmami i uproszczeniami mowy, zapominaniem treści niedawno odbytych rozmów;
- występuje wyraźne zmniejszenie dotychczasowych zainteresowań, a typowe zachowania stają się coraz bardziej schematyczne i zubożone;
- pojawiają się trudności w poprawnym zaplanowaniu i przeprowadzeniu złożonych zadań i aktywności, które dotychczas zwykle nie sprawiały większych kłopotów;
- następuje wycofywanie się z dotychczasowych aktywności, np. samodzielnego robienia zakupów płacenia rachunków, utrzymywania kontaktów towarzyskich i sąsiedzkich.

• Badania kliniczne w chorobie Alzheimera
W Centrum Neurologii Klinicznej prowadzonych jest obecnie kilka badań, których celem jest spowolnienie narastania choroby Alzheimera. Udział w nich mogą wziąć osoby:
- w wieku powyżej 50 lat;
- zdolne do zrozumienia celu i zagrożeń związanych z badaniem, czyli do świadomego podjęcia decyzji o uczestnictwie w badaniu;
- mające ukończone co najmniej 6 klas szkoły powszechnej lub wykonujące poprzednio zawód pozwalający na wykluczenie niedorozwoju umysłowego;
- pozostające w ciągłym kontakcie z osobą, która może być uznana za posiadającą aktualną i dokładną wiedzę na temat sprawności intelektualnej i zdolności do radzenia sobie z codziennymi aktywnościami uczestnika badania, i która zgodzi się na udział w tym badaniu jako osoba udzielająca informacji;
- zgłaszające problemy z pamięcią i innymi funkcjami poznawczymi, które nigdy dotychczas nie były diagnozowane lub zostały zdiagnozowane jako tzw. łagodne zaburzenia poznawcze lub otępienie w stopniu lekkim lub umiarkowanym;
- nie chorujące aktualnie na żadne inne choroby mózgu, w tym psychiczne, za wyjątkiem depresji współistniejącej z zaburzeniami poznawczymi;
- nie chorujące lub mające skutecznie leczone inne choroby.

Udział w badaniu wiąże się z koniecznością poddania się na wstępie licznym badaniom pozwalającym na rozpoznanie choroby (badanie neuropsychologiczne składające się z wielu różnych testów oceny funkcji poznawczych, badanie głowy rezonansem magnetycznym, badanie głowy pozytronową tomografią emisyjną, badania laboratoryjne z krwi, badania genetyczne z krwi), a następnie z koniecznością zgłaszania się na wizyty lekarskie połączone niekiedy z dodatkowymi badaniami mającymi na celu śledzenie skuteczności i bezpieczeństwa prowadzonej terapii. Liczba i rodzaj wykonywanych badań różnią się w zależności od badania
Każde z prowadzonych badań ma swoją specyfikę wyrażającą się określonymi dodatkowymi kryteriami włączenia i wyłączenia i badaniami, które są wykonywane w trakcie kwalifikacji i w czasie trwania badania.

Obecnie prowadzimy rekrutację pacjentów do badań klinicznych dotyczących następujących cząsteczek (leków):
- aducanumab
- AZD3293
- masitinib
- solanezumab
- S47445

Dokładniejsze informacje na temat tych badań można uzyskać po kliknięciu nazwy cząsteczki. Osoby zainteresowane badaniem mogą zadać pytanie lub zarejestrować się na osobistą rozmowę za pośrednictwem strony internetowej: www.neurologia.org.pl.